(SeaPRwire) – Es war erst vor 11 Jahren, dass Wissenschaftler zum ersten Mal eine neue Methode beschrieben, Gene zu editieren, genannt , in einem . Die Entdeckung ist so bahnbrechend, dass das Paar 2020 für ihre Arbeit erhielt, wie es die Behandlung genetischer Krankheiten verändern könnte. Nun hat die US-Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) am 8. Dezember die allererste Behandlung in den USA genehmigt, die auf dieser Technologie basiert.
“Es ist unglaublich”, sagt Doudna, Professorin für Chemie und Molekular- und Zellbiologie an der University of California, Berkeley. “Es ist so aufregend zu sehen, wie schnell und ehrlich gesagt auch sicher und effektiv diese Therapie am Menschen angewendet wird.”
Das Vereinigte Königreich hatte bereits die CRISPR-Behandlung genehmigt, die exa-cel (Markenname: Casgevy) von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics (das von Charpentier mitgegründet wurde), um Menschen mit Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie zu behandeln. Bei diesen Erkrankungen werden die Betroffenen mit genetisch abnormalen Blutzellen geboren. Bei der Sichelzellanämie können Mutationen im Gen für Hämoglobin dazu führen, dass sich die Blutzellen in eine Sichelform statt in eine kugelförmige Form bilden und kleine Blutgefäße verstopfen, was zu potenziell lebensbedrohlichen Schmerzepisoden und einem erhöhten Schlaganfallrisiko führt. Patienten mit Beta-Thalassämie entwickeln eine so schwere Anämie, dass sie Organe schädigen kann. Beide Erkrankungen erfordern lebenslange und wiederholte Bluttransfusionen. Mithilfe von CRISPR kann die Population gesunder Blutzellen bei beiden Patientengruppen erhöht werden. Die FDA hat exa-cel für die Sichelzellanämie zugelassen und wird bis März 2024 über die Behandlung von Beta-Thalassämie entscheiden.
Die Behörde hat auch eine traditionellere Gentherapie für die Krankheit genehmigt: lova-cel (Markenname: Lygenia) von bluebird bio, wodurch Sichelzellpatienten zwei leistungsstarke neue Möglichkeiten zur Kontrolle der behindernden und schmerzhaften Attacken erhalten, die das Kennzeichen ihrer Erkrankung sind.
“Gentherapien versprechen gezieltere und wirksamere Behandlungen, insbesondere für Menschen mit seltenen Erkrankungen, bei denen die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind”, sagte Dr. Nicole Verdun, Direktorin des Amtes für therapeutische Produkte im Zentrum für biologische Evaluierung und Forschung der FDA, in einer Pressemitteilung zur Genehmigung.
Wie exa-cel und lova-cel funktionieren
CRISPR ist eine ideale Therapie für diese Erkrankungen, da sie die Editierung mutierter Gene in einer einmaligen Behandlung beinhaltet, die zu einer funktionellen Heilung führen könnte. Ärzte entnehmen Stammzellen aus dem Knochenmark, die den gesamten Blut- und Immunzellbestand des Körpers produzieren, und kultivieren diese Zellen im Labor. Dann editieren sie die Gene in diesen Zellen, um die Produktion von fötalem Hämoglobin zu erhöhen, das mehr Sauerstoff transportieren kann als das erwachsenen Hämoglobin, normalerweise aber nach der Geburt verschwindet.
Die Forscher suchten nach Wegen, die Konzentration des fötalen Hämoglobins im Erwachsenenalter zu erhöhen, nachdem sie herausgefunden hatten, dass etwa 10% aller Menschen natürlicherweise auch im Erwachsenenalter fötales Hämoglobin produzieren und gesund bleiben. Unter ihnen schienen diejenigen, die auch an Sichelzellanämie litten, mildere Formen zu haben. Ihre Theorie war, dass eine Erhöhung der Menge an fötalem Hämoglobin im Blut dazu beitragen könnte, dass gesunde Blutzellen die krankhaften Versionen übertreffen und die Chancen deutlich verringern würden, dass sich die krankhaften Zellen miteinander verketten und kleine Gefäße blockieren. Das wurde zur Grundlage von exa-cel.
Exa-cel nutzt CRISPR, um das Gen anzugreifen, das die Produktion des fötalen Hämoglobins stoppt. “Es ist wie das Entfernen eines Stoppschilds und das Erlauben des Verkehrs – in diesem Fall des fötalen Hämoglobins – auf der Straße weiterzufahren”, sagt Dr. Sharl Azar, medizinischer Leiter des umfassenden Behandlungszentrums für Sichelzellkrankheit am Massachusetts General Hospital.
Lova-cel verwendet ein modifiziertes Virus, das keine Krankheiten verursachen kann, um ein neues Gen für Hämoglobin einzuführen, das die gesunde Version imitiert, aber mit einer zusätzlichen Anti-Sickling-Eigenschaft. Kranke Zellen neigen dazu, sich in lange, steife Ketten zu formen, die Gefäße verstopfen und Schmerzen auslösen können, aber das Hämoglobin von lova-cel “baut die Kette so auf, dass sie keine langen Stäbe mehr bilden”, sagt Rich Colvin, medizinischer Leiter bei bluebird. Das Ergebnis ist, dass die Patienten mehr gesunde, nicht sickelförmige Blutzellen haben und seltener schmerzhafte Verstopfungen verursachen.
Die Entscheidung der FDA
Bei ihrer Entscheidung für exa-cel prüfte die FDA eine Studie mit 31 Patienten mit Sichelzellkrankheit, die wiederholt Gefäßverschlüsse erlitten hatten. Nach der Behandlung mit exa-cel hatten 29 Patienten innerhalb eines Jahres keinen solchen Anfall mehr. Obwohl noch nicht klar ist, wie lange die Wirkung anhält, hoffen Experten, dass diese frühen Ergebnisse bedeuten, dass die Patienten länger und möglicherweise lebenslang von Krankenhausaufenthalten und schmerzhaften Episoden verschont bleiben. Für lova-cel untersuchte die Behörde eine Studie mit 32 Patienten; 28 hatten während des zweijährigen Studienzeitraums keinen Anfall.
Die Behörde berücksichtigte auch mögliche Nebenwirkungen. Bei CRISPR ist die gefährlichste das sogenannte Off-Target-Editing, bei dem CRISPR die falschen Gene verändert oder Gene editiert, die Zellen dazu veranlassen können, außer Kontrolle zu wachsen und Tumore zu bilden. Bislang haben Patienten, die die Therapie erhalten haben, keine dieser oder anderen schweren Nebenwirkungen gezeigt. Bei lova-cel ist eine der größten Sorgen, wo das Gen für das gesunde Hämoglobin eingefügt wird; Colvin sagt, dass Studien bisher zeigen, dass das Gen bis zu dreimal in eine einzelne Zelle eingefügt wird, was die Zelle anscheinend nicht dazu veranlasst, abnormal zu teilen. “Nur die Zeit wird zeigen, ob wir tatsächlich mehr Schaden als Nutzen durch diese genetischen Modifikationen angerichtet haben”, sagt Dr. Markus Mapara, Direktor des Erwachsenen-Knochenmarktransplantat- und Zelltherapieprogramms an der Columbia University, der mehrere Gentherapiestudien durchgeführt und für CRISPR Therapeutics beraten hat.
Eine einmalige Behandlung, aber ein beschwerlicher Weg
So lebensverändernd beide Therapien auch sein können, die Behandlung ist ein anstrengender, monatelanger Prozess. Beide Verfahren umfassen fast ein Jahr an Tests und Verfahren, einschließlich einer invasiven Knochenmarktransplantation. “Es ist nichts für Zartbesaitete”, sagt Dr. Monica Bhatia, Direktorin des pädiatrischen Stammzelltransplantationsprogramms an der Columbia University. Um für eine der Therapien in Frage zu kommen, müssen Menschen über 12 Jahre alt sein und wiederholte Anfälle aufgrund ihrer Sichelzellkrankheit gehabt haben.
Der erste Schritt sind eine Reihe von Austausch-Bluttransfusionen, bei denen ein Teil der krankhaften Zellen durch gesunde Zellen ersetzt wird. Das ambulante Verfahren, das über drei bis vier Monate stattfindet, reduziert vorübergehend Entzündungen und das Risiko von Anfällen und Attacken vor der Behandlung.
Sobald der Anteil der krankhaften Zellen ausreichend gesunken ist, werden die Patienten ins Krankenhaus eingewiesen, damit die Ärzte genügend Stammzellen aus ihrem Knochenmark entnehmen können, um sie entweder mit CRISPR zu editieren oder sie so zu modifizieren, dass sie gesundes Hämoglobin bilden, und sie dann wieder in die Patienten einzuführen. Da das Knochenmark von Sichelzellpatienten nicht so robust ist wie bei gesunden Menschen, kann dies mehrere Extraktionszyklen erfordern, und einige Patienten mögen nicht einmal in der Lage sein, genügend Zellen zu produzieren, um für die Behandlung in Frage zu kommen, sagt Mapara.
Wenn die Ärzte genügend Stammzellen gewinnen können, werden sie in die Labore von Vertex und bluebird geschickt, wo Wissenschaftler die CRISPR-Editierung durchführen, was acht bis zwölf Wochen dauern kann, oder die Gentherapie, sodass die Zellen mit der Produktion gesunden Hämoglobins beginnen können.
Sobald die CRISPR- oder Gentherapiezellen bereit sind, erhalten die Patienten eine hochdosierte Chemotherapie, um ihr bestehendes Knochenmark zu entfernen und Platz für die neu editierten Zellen zu schaffen, die dann eine Population gesunder Blut- und Immunzellen bilden werden. Diese Chemotherapie ist wahrscheinlich der anstrengendste Teil des gesamten Verfahrens – noch schwieriger und potenziell toxischer als exa-cel oder lova-cel selbst. Sie kann auch schmerzhaft sein. “Ich sage meinen Patienten, dass die hochdosierte Chemotherapie auf einer Skala von null bis zehn nahe an neun oder zehn herankommt”, sagt Bhatia.
Drei bis vier Tage nach der Chemotherapie erhalten die Patienten schließlich die Infusion der CRISPR- oder Gentherapiezellen. Dann überwachen die Ärzte sie noch weitere vier bis sechs Wochen im Krankenhaus auf Infektionen und bewerten, wie schnell gesunde Blutzellen auftreten.
Neue Hoffnung
So aufwändig die Verfahren auch sind, sie könnten sich für die meisten Patienten lohnen, da sie von quälenden Attacken befreit und ihre Krankheit effektiv geheilt werden könnte. In Bhatias Meinung könnten exa-cel und lova-cel “den Wendepunkt in der Behandlung dieser Krankheiten darstellen”.
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